K-ras突变体对肺癌影响研究获进展 5月11日,Plos
One在线发表了中科院上海生命科学研究院生化与细胞所季红斌研究组、刘新垣研究组与美国哈佛大学Dr.
Kwok-Kin Wong合作的最新研究成果Temporal Dissection of K-rasG12D Mutant
In Vitro and In Vivo Using a Regulatable K-rasG12D Mouse
Allele,揭示了K-ras突变体在肺癌发生、发展及存活中的重要作用。肺癌是严重危害我国人民生命健康的重大疾病之一,揭示其中关键的致病基因在肺癌发生发展及存活中的作用将为临床上肺癌的个体化分子靶向治疗提供潜在的药靶和新的策略;而可时空调控基因表达的小鼠模型能够更好地促进肺癌发病分子机理的研究。目前国际上应用最广泛的肺癌动物模型就是LSL-K-rasG12D小鼠模型,可以通过鼻腔滴入携带Cre表达基因的腺病毒或与肺上皮细胞特异性的Cre转基因小鼠杂交来实现K-ras突变体的激活,从而导致肺癌的发生;而该模型唯一的缺点就是K-ras突变体一旦激活,就无法调控其表达和活性。最近,季红斌研究组、刘新垣研究组等在LSL-K-rasG12D小鼠模型基础上,构建了一个可时空调控K-ras突变体表达的小鼠模型LSL-ER-K-rasG12D;该小鼠的ER-KrasG12D的表达可被CRE诱导,而ER-K-rasG12D蛋白的激活可通过Tamoxifen来调控。在小鼠胚胎成纤维细胞中的研究表明,Tamoxifen处理可以诱导ER-K-rasG12D的激活,促进细胞异常增殖、恶性转化以及侵袭和浸润;而Tamoxifen去除后,小鼠胚胎成纤维细胞增殖、恶性转化及侵袭能力可基本恢复到正常水平;动物体内研究发现,通过腹腔注射小鼠Tamoxifen可持续激活K-rasG12D并促进小鼠肺部肿瘤的早期发生,而Tamoxifen撤掉后大部分的肺部肿瘤会发生细胞凋亡。该工作在很大程度上提高了人们对K-ras突变体在肺癌发生、发展及存活中作用的认识,并为将来深入研究肺癌发病分子机理提供一个较为理想的研究体系,对新型肺癌小鼠模型的建立和发展具有重要意义。该研究课题获得科技部、国家自然科学基金委和上海市科委的经费支持。
更多阅读PLoS综合》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

肺癌恶性进展分子机制研究获进展 10月16日,国际学术期刊Cancer
Research在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌课题组的最新研究成果The
CRTC1-NEDD9 signaling axis mediates lung cancer progression caused by
LKB1
loss。该研究不仅揭示了抑癌基因LKB1在肺癌进展和转移中的新分子机制,而且发现NEDD9的高表达与肺癌的恶性进展和转移呈显著性正相关。该研究将有可能为肺癌的临床诊治提供新的潜在的治疗靶标和预后相关的生物学标志物。浸润转移是恶性肿瘤最重要的生物学特征之一,也是影响肺癌疗效和导致患者死亡的主要原因。季红斌课题组长期致力于肺癌发生发展及转移的分子机理研究,其之前的研究结果表明,约30%非小细胞肺癌中存在LKB1的功能性缺失突变,而小鼠肺癌模型研究显示LKB1的缺失会显著地促进肺癌转移,提示抑癌基因LKB1在肺癌的恶性进展和转移中发挥着重要作用,然而其分子机制却知之甚少。博士研究生冯艳和汪烨等在季红斌研究员的指导下,通过一系列的体外细胞实验和体内动物实验,发现NEDD9作为一个重要的下游效应分子,介导了LKB1缺失引起的肺癌恶性进展和转移。该研究发现,NEDD9的高表达促进了KrasG12D原发性小鼠肺部肿瘤的进展;而Nedd9表达的下调则显著抑制KrasG12D,Lkb1L/L原发性小鼠肺癌的恶性进展;进一步的机制研究发现,LKB1是通过SIK2来调控共转录因子CRTC1的核质转位来影响NEDD9的转录表达,从而影响肺癌的恶性进展。此外,175例肺癌样本的临床相关性分析结果显示,NEDD9在肺癌中的高表达与临床分期及淋巴结转移显著相关,提示NEDD9与肺癌恶性进展密切相关,可能是预测肺癌高转移的一个潜在新分子标志物;同时NEDD9还有可能成为临床上治疗肺癌恶性进展和转移的分子靶点。该项工作得到神经所熊志奇研究员、营养所翟琦巍研究员的大力协助,并获得了国家自然科学基金委、中科院及上海市科委的项目经费资助。更多阅读《癌症研究》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

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